Forscher am Smidt Heart Institute von Cedars-Sinai haben herausgefunden, wie biologische Zellen Schrittmacher sind; die Zellen, die Ihren Herzschlag kontrollieren; können sich gegen Therapien zur biologischen Korrektur anormaler Herzrhythmen “wehren”. Die Forschung hat auch einen neuen Weg entdeckt, um die Wirksamkeit von RNA-Therapien zu erhöhen, indem diese „Abwehr“-Aktivität kontrolliert wird.
Dieses neue Konzept wurde heute in der Fachzeitschrift Peer-Review veröffentlicht Referat Medizinberichteist ein wichtiger Schritt in der Entwicklung und Entwicklung von biologischen Schrittmachern, die darauf abzielen, eines Tages traditionelle elektronische Schrittmacher zu ersetzen.
„Wir werden alle mit einer spezialisierten Gruppe von Herzzellen geboren, die unseren Herzschlag rhythmisieren“, sagte Eugenio Cingolani, MD, Hauptautor der Studie und Leiter des Kardiogenetik-Programms am Smidt Heart Institute von Cedars-Sinai. “Aber bei manchen Menschen ist dieser natürliche Herzschlag zu langsam und erfordert einen elektronischen Herzschrittmacher.”
Obwohl elektronische Herzschrittmacher seit ihrer Erfindung in den 1950er Jahren viele Leben gerettet haben, gibt es Einschränkungen und Nebenwirkungen, darunter Batterielebensdauer, gerätebedingte Infektionen und Systemausfälle. Sie bergen auch Risiken, darunter Infektionen, Schwellungen, Blutungen, Blutgerinnsel, Schäden an nahe gelegenen Blutgefäßen und in einigen Fällen eine kollabierte Lunge.
„Aber das größte Problem ist, dass die Maschinen das Problem nicht lösen“, sagte Cingolani. “Sie ermöglichen es Ihnen nur, einen Weg zu finden. Unsere Absicht ist es, eine biologische Lösung zu schaffen, Zellen, die wir im Herzen umprogrammieren können, um die Herzfrequenz auf natürliche Weise zu stabilisieren.”
In der neuesten Forschungsstudie nutzten Cingolani und sein Team dieselbe modifizierte Boten-RNA (mRNA)-Technologie, die zur Herstellung der COVID-19-Impfstoffe von Pfizer und Moderna verwendet wurde. mRNA trägt Informationen von Genen, um Proteine herzustellen, die Bausteine des Lebens.
Ein mRNA-Impfstoff ist im Wesentlichen ein Code, der, wenn er in eine Zelle eindringt, ihr sagt, dass sie ein bestimmtes Protein herstellen soll.
In ihrer neuesten Forschungsstudie injizierten die Forscher Labormäusen mRNA, die chemisch modifiziert wurde, um ein Protein namens TBX18 zu exprimieren. Dabei entdeckten sie, dass sich Herzzellen „wehrten“: Sie hemmten die Expression des TBX18-Proteins, indem sie microRNAs produzierten, natureigene regulatorische Moleküle, die die Genexpression gezielt feinabstimmen. Infolgedessen reichte die Menge an produziertem TBX18-Protein nicht aus, um die Herzfrequenz aufrechtzuerhalten.
Das Team suchte nach einer Möglichkeit, die unterdrückende Wirkung von microRNAs zu umgehen. Nachdem die genauen beteiligten microRNAs identifiziert worden waren, setzten die Forscher chemische Antagonisten ein, um diese microRNAs spezifisch zu unterdrücken, die TBX18-Proteinexpression zu erhöhen und den Herzrhythmus zu stabilisieren.
„Dieses Konzept, dass Zellen sich gegen veränderte RNA ‚wehren‘, ist von praktischer Bedeutung, da es nahelegt, wie man die Wirksamkeit der RNA-Therapie verbessern könnte“, sagte Studienautor Eduardo Marbán, MD, PhD, Executive Director des Smidt Heart Institute and Emeritierter Professor der Mark S. Siegel Family Foundation. “Wir haben jetzt ein klareres Bild davon, wie wir microRNAs hemmen, die Bremse lösen und letztendlich eine bessere Genexpression erreichen können.”
Ebenso wichtig fanden die Forscher, dass eine ähnliche Reaktion – die Fähigkeit der Zellen, sich zu wehren – bei der Begrenzung der Expression von VEGF-A eine Rolle spielt, einer alternativen Art von chemisch modifizierter Boten-RNA, die zum Züchten neuer Blutgefäße verwendet wurde.
Als nächsten Schritt planen Cingolani, Marbán und ihr Team zusätzliche Studien zur Bewertung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit, um schließlich das Wissen zur Verbesserung anzuwenden die Wirksamkeit von mRNA-Therapie in klinischen Studien.