Die Hemmung des Entzündungssignalwegs kann das Herzerkrankungsrisiko bei Krebsüberlebenden verringern

Forscher des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) in New York haben herausgefunden, dass gängige Krebsbehandlungen wie Strahlentherapie oder Anthrazykline das Herzgewebe langfristig schädigen, indem sie einen wichtigen Entzündungssignalweg aktivieren. Die Studie, veröffentlicht am 19. Dezember in der Zeitschrift für experimentelle Medizin (JMEM), legt nahe, dass die Hemmung dieses Weges das Risiko von Herzerkrankungen bei Krebsüberlebenden im späteren Leben verringern kann.

Viele Krebsarten werden mit Bestrahlung und/oder Medikamenten behandelt, die Tumorzellen töten, indem sie Brüche in ihrer DNA verursachen. Aber diese Behandlungen schädigen auch die DNA der gesunden Zellen des Patienten. Da die Überlebensraten von Krebspatienten weiter steigen, geben die langfristigen Folgen davon zunehmend Anlass zur Sorge. Beispielsweise können eine Strahlentherapie oder eine Klasse von DNA-schädigenden Medikamenten, die als Anthrazykline bekannt sind, verzögerte toxische Wirkungen auf das Herz haben und das Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich koronarer Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz, erhöhen. Eine Studie ergab, dass die Häufigkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Langzeitüberlebenden des Hodgkin-Lymphoms fünfmal höher ist als in der Allgemeinbevölkerung.

Die Mechanismen, durch die DNA-Schäden Jahre nach der Krebsbehandlung zu später Gewebetoxizität führen, sind kaum bekannt. Die Identifizierung pathogener Toxizitätsmechanismen und früher Biomarker ihrer Aktivierung würde eine Möglichkeit bieten, in die Behandlung einzugreifen, um Toxizität zu verhindern.”

Adam M. Schmitt, Radioonkologe am MSKCC

In ihrer Studie fanden Schmitt und Kollegen heraus, dass einen Monat, nachdem Mäuse Strahlung oder Anthrazyklinen ausgesetzt waren, eine bestimmte Population von Herzzellen namens Fibroblasten eine Reihe von Genen aktivierte, die die Rekrutierung verschiedener Arten von Immunzellen förderten, die mit pathologischen Entzündungen und Gewebefibrose in Verbindung stehen . Innerhalb von 3 bis 6 Monaten entwickelten die Mäuse Anzeichen einer Herzfunktionsstörung, und nach 12 Monaten waren viele von ihnen an Herzversagen gestorben.

Die Forscher stellten fest, dass dieser Krankheitsprozess von einem Immunsignalweg namens cGAS-STING-Weg angetrieben wird. Dieser Weg fördert typischerweise Entzündungen als Reaktion auf DNA-Fragmente, die von pathogenen Bakterien oder Viren stammen, aber laut Schmitt und Kollegen könnte er auch durch DNA-Fragmente aktiviert werden, die als Reaktion auf eine Strahlenbehandlung oder Anthracyclin erzeugt werden.

Mäuse, denen die cGAS- oder STING-Proteine ​​fehlten, wurden vor den toxischen Nebenwirkungen von DNA-schädigenden Krebsbehandlungen geschützt. Sie zeigten keine Anzeichen einer Herzentzündung, behielten eine normale Herzfunktion bei und lebten noch ein Jahr nach der Behandlung. Ein niedermolekularer Inhibitor des STING-Proteins schützte Mäuse auch vor den toxischen Wirkungen von Strahlentherapie oder Anthrazyklinen.

Durch die Untersuchung von Brustkrebspatientinnen, die mit Anthrazyklinen behandelt wurden, fanden Schmitt und Kollegen Hinweise darauf, dass der cGAS-STING-Signalweg eine ebenso wichtige Rolle bei der menschlichen Herztoxizität spielen könnte. Eines der wichtigsten Entzündungsproteine, das durch die cGAS-STING-Signalübertragung vermittelt wird, ist CXCL10, und die Forscher fanden heraus, dass Patienten, die nach einer Behandlung mit Anthrazyklinen die stärksten Anstiege der CXCL10-Spiegel zeigten, anschließend Veränderungen in den Echokardiogrammen zeigten, die mit einer Herztoxizität in Verbindung gebracht wurden.

„Zusammengenommen zeigen unsere Daten, dass die Ausrichtung auf den cGAS-STING-Signalweg ein großes Potenzial als Therapie hat, um kardiale Komplikationen bei DNA-schädigenden Krebsbehandlungen zu verhindern“, sagt Schmitt. „Diese Daten zeigen, dass klinische Studien mit cGAS-STING-Inhibitoren zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach der Behandlung von DNA-schädigendem Krebs gerechtfertigt sind.“