Glioblastome (GBM) sind unheilbare Hirntumoren mit einer durchschnittlichen Prognose von etwa anderthalb Jahren. Sie sind sehr behandlungsresistent und haben allen Versuchen einer Präzisionstherapie getrotzt.
In ihrer am 20. Dezember veröffentlichten Studie Natur Krebs, Erstautor Lin Wang, PhD, und Hauptautor Aaron Diaz, PhD, stellten fest, dass Phänotypwechsel im Gegensatz zur genetischen Evolution der Fluchtmechanismus sein könnten, der das Scheitern von Präzisionstherapien heutzutage erklärt. Sie fanden heraus, dass einige Zellen als Reaktion auf Stress nach einer Standardbehandlung in einen strahlenresistenten mesenchymalen Phänotyp (Zustand) wechseln.
„Wir haben gefragt, ob es einen anderen Mechanismus gibt, der die therapeutische Resistenz erklärt“, sagte Diaz, außerordentlicher Professor für Neurochirurgie am UCSF Weill Institute for Neurosciences. “Unsere Studie kommt zu dem Schluss, dass es statt einer genetischen Evolution eine Plastizität oder einen phänotypischen Übergang gibt, der es diesen Zellen ermöglicht, der Therapie zu entkommen.”
Um zu identifizieren, was die Behandlungsresistenz gegen die Standardtherapie sowie die zelluläre Quelle wiederkehrender Erkrankungen antreibt, verwendeten UCSF-Forscher einkernige RNA, offenes Chromatin und räumliches Profiling, um 86 Proben von wiederkehrenden, primär passenden GBMs zu analysieren, die auf den Patienten abgestimmt waren. Diese beispiellose Kohorte repräsentierte jahrzehntelanges Biobanking an der UCSF.
Mit Zugang zu 30 Jahren GBM konnten die Wissenschaftler neue intrinsische und extrinsische zelluläre Ziele sowie einen Single-Cell-Multi-Omics-Atlas von GBM unter Therapie präsentieren. Dies war das erste Mal, dass die Forscher in der Lage waren, die intrazelluläre Signalübertragung in anatomischen Nischen von rezidivierenden GBM-Tumoren umfassend zu kartieren und neue zelluläre extrinsische therapeutische Ziele zu identifizieren.
Alle 86 Proben enthielten den Zelltumor und angrenzendes nicht-malignes Gewebe vom Operationsrand. Diese einzigartige Kohorte ermöglichte es Diaz und seinem Team, die Kommunikation zwischen malignen und nicht-malignen Gliazellen zu analysieren. Sie fanden heraus, dass Zellen in diesem Operationsrand als Rezidivnischen fungierten, in denen nicht-bösartige Gliazellen wachstumsfördernde Signale aussendeten, die das Nachwachsen von Tumorzellen beeinflussten. Diese parakrinen (zellulären extrinsischen) Signale stimulierten den Signalweg des Aktivatorproteins (AP1), was zu mesenchymalem Übergang, Behandlungsresistenz und Tumorrezidiv führte.
Diese mesenchymalen Übergänge waren in Tumorproben nach der Behandlung ersichtlich, zusammen mit einer erhöhten Anzahl zyklischer mesenchymaler Zellen. Wachstumsfördernde Signale aus der Tumormikroumgebung führten zusammen mit der intrinsischen zellulären Reaktion auf die Strahlentherapie zu einer mesenchymalen Verdrängung über einen AP1-vermittelten Stressreaktionsweg.
Die Forscher waren in der Lage, zwei Techniken zu kombinieren, um eine Karte parakriner Signale zu erhalten – Einzelkern-RNA-Sequenzierung von gefrorenen Gewebeproben und räumliches Transkriptom-Profiling von Formalin-fixierten Proben. Aus jeder Tumorbiopsie führten sie eine Einzelkern-RNA-Sequenzierung durch, die die transkriptomweite Genexpression in einzelnen Zellen für Tausende von Zellen gleichzeitig misst. Sie verglichen die Expression von Signalrezeptoren mit der ihrer bekannten Liganden zwischen den verschiedenen sequenzierten Zellpopulationen. Anschließend validierten sie, dass Zellen aus diesen Populationen physisch interagieren und in situ signalisieren, indem sie räumliche Transkriptomik verwendeten.
“Dies ist die erste Einzelzell-Längsschnittstudie dieser Größenordnung bei Gliomen”, sagte Diaz. „Es ist auch eine Studie, die nur an der UCSF durchgeführt werden konnte, da sie Jahrzehnte sorgfältiger Biobanken von chirurgischen Proben darstellt. Die Behandlung ist homogen, da jeder Patient nur Standards von Es ist sowohl der Umfang dieser Kohorte als auch die Einheitlichkeit der Behandlung die es uns ermöglichen, die spezifischen Auswirkungen früherer Patienten auf die Biologie der zugrunde liegenden Krankheit zu sehen.
Die Forschung wurde teilweise durch das UCSF GBM Precision Medicine Program finanziert.
Quelle:
San Francisco Medical Center der Universität von Kalifornien
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