Wissenschaftler der University of Pittsburgh haben herausgefunden, dass müde T-Zellen nicht nur ihre eigene Fähigkeit zur Krebsbekämpfung verlieren; sie beeinflussen auch umliegende Zellen, um eine Immunantwort zu unterdrücken. Und sie erfuhren, dass einer der Gründe für die Erschöpfung von T-Zellen eine sauerstoffarme Umgebung ist. In einem Artikel veröffentlicht in Natürliche Immunologie, Das Team zeigte, dass die Reduzierung von Hypoxie die Immuntherapie verbessern kann, indem die unterdrückende Natur von abgereicherten T-Zellen abgeschwächt wird. Diese Ergebnisse ebnen den Weg für eine mögliche Manipulation der Tumorumgebung auf eine Weise, die die Wirksamkeit von verbessern könnte Immuntherapie.
Seit mehr als 30 Jahren wissen Wissenschaftler, dass T-Zellen nach ständiger Stimulation durch Antigene, ob infektiös oder krebsartig, erschöpft und weniger funktionsfähig werden. Diese Immunzellen, die sonst infizierte oder bösartige Zellen töten würden, sondern Zytokine ab und verlieren diese Fähigkeit.
Zuvor hatte das Pitt-Team unter der Leitung von Greg Delgoffe, PhD, herausgefunden, dass T-Zellen ein Stoffwechselprofil haben, das einem anderen Typ von T-Zellen ähnelt, einer regulatorischen T-Zelle, deren Aufgabe es ist, die Immunantwort zu unterdrücken, um Krebs vorzubeugen. Diese regulatorischen T-Zellen sind in Krebsgewebe angereichert; es ist ein wohlbekannter Aspekt der Tumorumgebung. „Aber es war für uns sehr interessant, dass das Stoffwechselprofil erschöpfter T-Zellen ein wenig dem Stoffwechselprofil regulatorischer T-Zellen ähnelt“, sagte Delgoffe, Direktor des Tumor Microenvironment Center am UPMC Hillman Cancer Center. „In dieser Arbeit haben wir also gefragt, ob ermüdete T-Zellen tatsächlich eine unterdrückende Rolle übernehmen.“
Das Team stellte fest, dass dies bei beiden der Fall war in-vitro und bewohnen Tierversuche. „T-Zellen wenden sich gegen uns“, sagte Delgoffe. „Es ist nicht nur so, dass die T-Zellen nicht funktionieren; sie führen tatsächlich dazu, dass die umliegenden Zellen nicht so gut funktionieren.
Anschließend versuchten sie, den Mechanismus dieser Fähigkeit zur Unterdrückung verschiedener Zellen zu identifizieren. Ihre Forschung konzentrierte sich letztendlich auf Adenosin, einen stark supprimierenden Metaboliten, der in hohen Konzentrationen in der Mikroumgebung des Tumors vorhanden ist. „Wir fanden heraus, dass diese abgereicherten T-Zellen sehr, sehr gut darin sind, eine adenosinreiche Umgebung zu schaffen, und so unterdrücken sie andere Zellen“, sagte Delgoffe.
Im zweiten Teil dieser Forschung wollte das Penn-Team wissen, wie die T-Zellen ihre unterdrückende Aktivität erlangten. Sie fanden heraus, dass einer der Hauptgründe die Exposition gegenüber Hypoxie oder niedrigen Sauerstoffwerten in der Umgebung des Tumors war. Ihr nächster Schritt war zu sehen, ob sie die Umgebung und dann die Biologie dieser Zellen verändern könnten.
Unter Verwendung eines Mausmodells für Krebs setzten sie die Tiere auf eine Diät, die die Umgebung des Tumors veränderte, um weniger hypoxisch zu werden. Sie verabreichten den Tieren eine Kombination aus zwei Medikamenten, die darauf abzielen, die Vaskularität des Tumors zu verbessern. Das erste Medikament, Axitinib, ein anti-angiogenes Medikament, wurde in einer niedrigen Dosis verabreicht, die als „Angiogenese-Korrekturdosis“ bekannt ist, um ein stärker durchblutetes Gefäßsystem zu schaffen. „Wir fanden heraus, dass, wenn wir die Mäuse dieser niedrig dosierten antiangiogenen Therapie unterzogen, die Vaskularität verbessert und die Hypoxie reduziert wurde“, sagte Delgoffe. Studien haben gezeigt, dass T-Zellen aus diesen behandelten Tumoren weniger unterdrückend waren. Das zweite Medikament, Metformin, ein gängiges Medikament für Typ-2-Diabetes, zielt auf den Metabolismus der Tumorzellen ab und reduziert auch die Hypoxie im Tumor. Beide Medikamente waren also in der Lage, die Umgebung zu verändern, nicht indem sie auf T-Zellen abzielten, sondern indem sie auf die Umgebung abzielten, um diese T-Zellen weniger unterdrückend zu machen.
„Die Idee, dass abgereicherte T-Zellen bei Krebs gegen uns wirken, eröffnet neue Möglichkeiten für die Immuntherapie, wie z. B. die Entwicklung von Behandlungen, die auf den für den Seitenwechsel verantwortlichen Signalweg abzielen, oder die Entwicklung besserer T-Zellen für Therapiezellen“, fügte Erstautor Paolo Vignali hinzu. , promovieren. „Während sich das Gebiet der Immuntherapie zu Recht darauf konzentriert hat, den Verlust der Antikrebsfunktionen von T-Zellen zu korrigieren, zeigen unsere Bemühungen, dass wir auch das Potenzial untersuchen sollten Neu Verhaltensweisen, die von diesen Zellen erworben werden.
Basierend auf diesen Erkenntnissen führt das Team derzeit zwei Phase-I-Studien durch: entweder Metformin oder Axitinib in Kombination mit einer Immuntherapie bei Melanompatienten. „Wir werden uns ein Bild davon machen, ob die Immuntherapie bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten haben, besser wirkt als ein einzelnes Mittel“, sagte Delgoffe.