Laut einer neuen Studie von Forschern von Weill Cornell Medicine hat sich eine experimentelle Therapie als Behandlung für eine sich aggressiv ausbreitende Art von Darmkrebs in präklinischen Modellen als vielversprechend erwiesen.
Mesenchymales kolorektales Karzinom (mCRC) macht etwa ein Drittel aller kolorektalen Karzinome aus. Gezielte Immuntherapien sind gegen diese Krebsform nicht wirksam, weil das Milieu im Inneren des Tumors Immunzellen in Schach hält, die die Tumorzellen töten würden. Aber ein Team unter der Leitung von Maria Diaz-Meco und Jorge Moscat, beide Homer T. Hirst III-Professoren für Pathologie und Onkologie an der Weill Cornell Medicine, zeigte in einer am 15. Dezember in Cancer Cell veröffentlichten Studie, dass die Ansammlung eines Moleküls namens Hyaluronan kritisch ist Schritt in der Bildung von mCCR-Tumoren.
Sie zeigten auch, dass eine experimentelle Therapie, die auf Hyaluronan abzielt, mCRC-ähnliche Tumore bei Mäusen reduzierte.
„Wir haben einen der kritischen Mechanismen enthüllt, die diese aggressive Art von Darmkrebs antreiben, und wir bieten eine potenzielle Therapie für Patienten an, die derzeit nur wenige Optionen haben“, sagte Moscat, Vizepräsident für Pathobiologie, Zell- und Krebserkrankungen in der Abteilung für Pathologie und Labor Medizin und Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center bei Weill Cornell Medicine.
“Unser Befund hat auch wichtige Auswirkungen auf die Prävention dieser Art von Darmkrebs”, sagte Diaz-Meco, der auch Mitglied des Meyer Cancer Center ist.
Eine frühere Studie des Teams zeigte, dass Patienten mit reduzierten Spiegeln von zwei Enzymen namens PKCz und PKCi eher mCRC-Tumoren entwickeln und schlechtere Prognosen haben. Wenn die Gene, die diese Enzyme kodieren, in Mäusen deaktiviert werden, entwickeln die Tiere mCRC-ähnliche Tumoren.
“Diese beiden Enzyme sind die Torwächter”, sagte Moscat. „Wenn sie verloren gehen, löst das sofort eine Tumorbildung aus.“
Unter Verwendung des Tiermodells und der Einzelzellanalyse ihrer Tumore zeigte das Team, darunter die Co-Erstautoren Anxo Martinez-Ordoñez, Postdoktorand für Pathologie und Labormedizin, und Angeles Duran, Assistenzprofessorin für Pathologie und Medizin im Labor, dies Eine der ersten Phasen des Prozesses ist die Akkumulation von Hyaluronan, die vor der Bildung von Tumoren beginnt. Hyaluronsäure zieht Bindegewebszellen an, die Fibroblasten genannt werden. Diese Zellen fördern die Entwicklung der aggressivsten Art von Tumorzellen und blockieren die Fähigkeit des Immunsystems, Tumorzellen abzutöten, sagte Moscat.
Aber die Behandlung von Mäusen mit mCRC-ähnlichen Tumoren mit einer experimentellen Therapie namens Hyaluronidase, die Hyaluronan abbaut, schrumpfte die Tumore und ermöglichte es Immunzellen, die Tumorzellen anzugreifen. Die Kombination von Anti-PD-L1- und Anti-CTLA-4-Antikörpern aus gezielten Immuntherapien mit Hyaluronidase beseitigte praktisch mCRC-Tumoren, die sich bei Tieren auf die Leber ausgebreitet hatten. Diaz-Meco erklärte, dass dies besonders spannend sei, da Lebermetastasen bei Patienten mit mCRC häufig und schwierig zu behandeln seien.
„Hyaluronidase macht Tumore anfällig für eine Immuntherapie“, sagte Diaz-Meco.
Das Team identifizierte auch Biomarker, die helfen könnten, Patienten mit mCRC zu identifizieren, die von einer Behandlung mit Hyaluronidase profitieren würden. Sie arbeiten derzeit mit klinischen Partnern zusammen, um eine klinische Studie zu starten.
Eine klinische Studie mit Hyaluronidase zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs hat gezeigt, dass das Medikament sicher ist und handhabbare Nebenwirkungen hat. Aber gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs war die Therapie nicht wirksam. Diaz-Meco sagte, er erwarte ein besseres Ansprechen bei Patienten mit mCRC, da diese Tumore im Gegensatz zu Bauchspeicheldrüsenkrebs Immunzellen haben, die, obwohl sie vom Kern des Tumors ausgeschlossen sind, an seiner Peripherie vorhanden und angreifbar sind. Darüber hinaus entspricht die Dosis, die sie bei Patienten mit mCRC testen wollen, der Menge, die in präklinischen Studien verwendet wird. Moscat erklärte, dass in präklinischen Studien zu Bauchspeicheldrüsenkrebs viel höhere Dosen des Medikaments verwendet wurden, was für die Studie am Menschen nicht durchführbar war.
Das Team sucht auch nach Möglichkeiten, das Auftreten oder die Ausbreitung von mCRC zu verhindern. Sie hoffen zu erfahren, wie Schutzenzyme verloren gehen, bevor sich Krebs entwickelt, und ob sie Behandlungen finden können, die die Hyaluronsäureproduktion blockieren, um Krebs oder seine Ausbreitung zu verhindern. Diese Behandlungen können besonders vorteilhaft für Patienten mit einem hohen Risiko für Darmkrebs sein, wie z. B. Patienten mit Colitis ulcerosa oder entzündlichen Darmerkrankungen.
„Wenn Sie den Prozess blockieren können, indem Sie Hyaluronan entfernen, können Sie verhindern, dass sich Tumore bilden oder sich auf die Leber ausbreiten, was die Behandlung erleichtert“, sagte Moscat.
Dr. Maria Diaz-Meco und Dr. Jorge Moscat sind Mitbegründer, Mitglieder des Board of Directors und besitzen Aktien von ZelamBio, Inc.
Bridget Kuehn ist freiberufliche Autorin für Weill Cornell Medicine.