Neutralisierung gegen BA.2.75.2, BQ.1.1 und XBB von bivalenter Booster-mRNA

Für die Redaktion:

Das Auftauchen der hochgradig divergenten Variante B.1.1.529 (Omicron) des Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom hat Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit von Impfstoffen auf der Grundlage des angestammten Spikes und der US-Zulassung der bivalenten Coronavirus-Krankheit geweckt 2019 (Covid-19)-Impfstoffe, die die Spike-Proteine ​​Ancestral Spike und Omicron BA.5 enthalten.^1-3 Seit der Zulassung und dem Vertrieb dieser Impfstoffe wurden weitere Untervarianten identifiziert, die Schlüsselmutationen enthalten, die die Fähigkeit des Virus, durch Impfstoffe induzierte Antikörper und behördlich zugelassene monoklonale Antikörper zu umgehen, weiter verbessern.⁴ Von besonderer Bedeutung ist die R346T-Mutation, die in mehreren Omicron-Subvarianten aufgetreten ist, darunter BA.2.75.2, BQ.1.1 und XBB (Abb. S1 im Zusätzlicher Anhang, verfügbar mit dem vollständigen Text dieses Schreibens unter NEJM.org). Wir testeten Serumproben von Teilnehmern, die eine oder zwei monovalente Auffrischimpfung oder die bivalente Auffrischimpfung erhalten hatten, um die Neutralisationswirksamkeit von Auffrischimpfstoffen gegen Wildtypvirus (WA1/2020) und Primärisolate der Sub-Omikron-Varianten BA.1, BA zu bestimmen. 5, BA.2.75.2, BQ.1.1 und XBB unter Verwendung eines In-vitro-Live-Virus-Fokusreduktions-Neutralisationsassays (FRNT). Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Wir verwendeten den FRNT in einer VeroE6/TMPRSS2-Zelllinie¹ um die neutralisierende Aktivität in Serumproben zu vergleichen, die von Teilnehmern aus drei Kohorten erhalten wurden: Die erste Kohorte umfasste 12 Teilnehmer 7 bis 28 Tage nach einer monovalenten Auffrischimpfung; die zweite, 11 Teilnehmer 6 bis 57 Tage nach einer zweiten monovalenten Auffrischimpfung; und die dritte, 12 Teilnehmer 16 bis 42 Tage nach einer bivalenten Auffrischimpfung. Unterschiede in den neutralisierenden Antikörperreaktionen zwischen diesen drei Kohorten wurden durch Vergleich der FRNT quantifiziert₅₀ (die reziproke Serumverdünnung, die 50 % des zugeführten Virus neutralisiert) die geometrischen mittleren Titer (GMT) der neutralisierenden Antikörper gegen die omicron-Subvarianten mit denen gegen den Vorfahrenstamm SARS-CoV-2 WA1/2020. Serumproben, bei denen die GMT unter die Nachweisgrenze (1:20) fiel, erhielten eine willkürliche FRNT₅₀ Wert von 10.

Abbildung 1. Abbildung 1. Neutralisierende Reaktionen gegen Stamm WA1/2020 und Omicron-Subvarianten.

Gezeigt wird die neutralisierende Aktivität gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Stamm WA1/2020 und die Omicron-Subvarianten BA.1, BA.5, BA.2.75.2, BQ.1.1 und XBB bei 12 Teilnehmern, die a monovalente Auffrischimpfung (Tafel A), 11 Teilnehmer, die zwei monovalente Auffrischimpfungen erhielten (Tafel B), und 12 Teilnehmer, die die aktualisierte bivalente Auffrischimpfung erhielten (Tafel C). Der Fokusreduktions-Neutralisationstest (FRNT)₅₀ [the reciprocal dilution of serum that neutralizes 50% of the input virus]) Der geometrische Mittelwert der Titer (GMT) der neutralisierenden Antikörper gegen den Stamm WA1/2020 und jede Omicron-Subvariante ist oben in jedem Feld gezeigt, ebenso wie das Verhältnis des neutralisierenden GMT gegen den Stamm WA1/2020 zu dem gegen jede Sub-Omicron Variante. Verbindungslinien zwischen Varianten repräsentieren gepaarte Serumproben. Die horizontalen gestrichelten Linien stellen die Nachweisgrenze des Assays dar (FRNT₅₀ WEZ 20). Die roten Linien in den Feldern B und C zeigen Teilnehmer an, die eine vorherige SARS-CoV-2-Infektion gemeldet haben, und die gepunktete Linie in Feld C zeigt einen Teilnehmer an, der zwei monovalente Auffrischungsimpfungen vor der bivalenten Auffrischungsimpfung erhalten hat. Die farbigen Balken repräsentieren die FRNT₅₀ Die GMT unter den Kohortenteilnehmern und die Balken 𝙸 zeigen 95 %-Konfidenzintervalle an, die nicht multiplizitätsbereinigt wurden und nicht zum Testen von Hypothesen verwendet werden können. LOD gibt die Nachweisgrenze an und NA ist nicht anwendbar.

In allen drei Kohorten war die Neutralisationsaktivität gegen alle omicron-Subvarianten geringer als gegen den Stamm WA1/2020; Die neutralisierende Aktivität war am niedrigsten gegen die XBB-Untervariante (Abbildung 1 und Abbildung S2). In der Kohorte, die eine monovalente Auffrischimpfung erhielt, war der FRNT₅₀ GMTs waren 857 gegenüber WA1/2020, 60 gegenüber BA.1, 50 gegenüber BA.5, 23 gegenüber BA.2.75.2, 19 gegenüber BQ.1.1 und unterhalb der Nachweisgrenze gegenüber XBB. In der Kohorte, die zwei monovalente Booster erhielt, war der FRNT₅₀ Die GMTs waren 2352 gegen WA1/2020, 408 gegen BA.1, 250 gegen BA.5, 98 gegen BA.2.75.2, 73 gegen BQ.1.1 und 37 gegen XBB. Die Ergebnisse in diesen beiden Kohorten entsprechen Neutralisationstitern gegen BA.1 und BA.5, die 5- bis 9-mal niedriger waren als gegen WA1/2020, und Neutralisationstitern gegen BA.2.75.2, BQ.1.1 und XBB, die 23 to waren 63 Mal niedriger als im Vergleich zu WA1/2020.

In der Kohorte, die den bivalenten Booster mit BA.5 erhielt, war die neutralisierende Aktivität gegen alle omicron-Subvarianten im Vergleich zu der gegen WA1/2020 besser als in den anderen beiden Kohorten (Abbildung 1C). VORN₅₀ Die GMTs waren 2481 gegen WA1/2020, 618 gegen BA.1, 576 gegen BA.5, 201 gegen BA.2.75.2, 112 gegen BQ.1.1 und 96 gegen XBB. Die Ergebnisse dieser Kohorte entsprechen 4-fach niedrigeren Neutralisationstitern gegenüber BA.1 und BA.5 als gegenüber WA1/2020 und 12- bis 26-fach niedrigeren Neutralisationstitern gegenüber BA.2.75.2, BQ.1.1 und XBB so niedrig im Vergleich zu WA1/2020.

Menschen, die eine oder zwei Auffrischungsimpfungen des monovalenten Covid-19-Impfstoffs erhielten, hatten eine viel schwächere neutralisierende Aktivität gegen Omicron-Subvarianten (insbesondere gegen BA.2.75.2, BQ.1.1 und XBB, die die vorhergesagte Escape-Mutation R346T enthalten) als gegen WA1/ Stamm 2020. Menschen, die den bivalenten Booster mit BA.5 erhielten, hatten eine bessere neutralisierende Aktivität gegen alle omicron-Subvarianten (insbesondere gegen BA.2.75 .2, BQ.1.1 und XBB) als diejenigen, die einen oder zwei monovalente Booster erhielten, obwohl Neutralisation GMTs gegen WA1/2020 waren in der Kohorte, die die beiden monovalenten Booster erhielt, und der Kohorte, die die bivalente Boosterimpfung erhielten, ähnlich. Diese Reaktionen stimmen mit den jüngsten Beobachtungen bei Menschen mit einer Omicron-Durchbruchinfektion überein, die eine breite neutralisierende Aktivität gegen Omicron-Subvarianten zeigen.⁵ Zu den Einschränkungen dieser Studie gehören die kleine Kohortengröße, Altersunterschiede zwischen den Kohorten, unbekannte Auswirkungen einer früheren Exposition gegenüber SARS-CoV-2 und der Vergleich von Impfstoffen zu einem einzigen Zeitpunkt. Diese serologischen Daten zeigen einen allgemeinen Neutralisierungsvorteil bei bivalenten Auffrischungsimmunisierungen.

Meredith E. Davis-Gardner, Ph.D.
Lin Lai, MD
Bushra Wali, Ph.D.
Hady Samaha, MD
Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia

Daniel Solis, BS
Medizinische Fakultät der Stanford University, Stanford, CA

Matthew Lee, MS
Andrea Porter-Morrison, BS
Ian T. Hentenaar, MS
Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia

Fumiko Yamamoto, Ph.D.
Medizinische Fakultät der Stanford University, Stanford, CA

Sucheta Godbole, MS
Nationales Institut für Allergien und Infektionskrankheiten, Bethesda, MD

Yuan Liu, Ph.D.
Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia

Daniel C. Douek, MD, Ph.D.
Nationales Institut für Allergien und Infektionskrankheiten, Bethesda, MD

Frances Eun-Hyung Lee, MD
Nadine Rouphael, MD
Alberto Moreno, MD
Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia

Benjamin A. Pinsky, MD, Ph.D.
Medizinische Fakultät der Stanford University, Stanford, CA

Mehul S. Suthar, Ph.D.
Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia
[email protected]

Dieser Brief wurde am 21. Dezember 2022 auf NEJM.org veröffentlicht.