Eine Analyse von über 100.000 Darmkrebsfällen und 154.000 gesunden Kontrollpersonen, veröffentlicht in Natürliche Genetik entdeckte Hunderte von Signalen, die als neue Ziele für Behandlung und Prävention dienen könnten.
Diese Studie ist laut dem Artikel doppelt so umfangreich wie frühere genomweite Assoziationsstudien. Die Zusammenarbeit umfasste Forscher, die mit Hunderten von Studien und Institutionen in ganz Europa, Nordamerika und Asien verbunden sind, darunter Stephanie Schmit, PhD, MPH, Vizepräsidentin des Genomic Medicine Institute an der Cleveland Clinic. Genomweite Assoziationsstudien in dieser Größenordnung helfen Forschern, mit Darmkrebs assoziierte Gene sowie die von diesen Genen beeinflussten biologischen Signalwege zu identifizieren.
„Dies ist ein großer Schritt nach vorn, um die Komplexität der genetischen Anfälligkeit für Darmkrebs zu verstehen“, sagt Dr. „Die Daten zeigten einige Wege auf, die möglicherweise ein Potenzial für die Prävention und Behandlung von Krankheiten haben und eine kontinuierliche Verstärkung der Erforschung von Mechanismen außerhalb des Dickdarms, wie z. B. des Immunsystems, bieten.“
Dr. Schmit gehörte zu der Gruppe, die sich die Erstautorenschaft dieser Studie teilte, und vertrat die Colorectal Transdisciplinary Study (CORECT), die vom National Institutes of Health Grant U19CA148107 finanziert wurde.
Darmkrebs entsteht aus Wucherungen, Polypen genannt, in der inneren Auskleidung des Dickdarms. Die Krankheit betrifft jedes Jahr weltweit mehr als 1,9 Millionen Menschen. Obwohl einige seltene Mutationen, die über Familien weitergegeben werden, mit einem sehr hohen Darmkrebsrisiko verbunden sind, sind die meisten genetischen Varianten, die zu Darmkrebs beitragen, in der Bevölkerung weit verbreitet, und jede einzelne für sich allein bringt ein sehr geringes erhöhtes Risiko mit sich. In Kombination mit Umwelt- und Lebensstilfaktoren und Verhaltensweisen bei der Krebsvorsorge ist die Genetik ein wichtiges Puzzleteil für diese komplexe Krankheit.
Die Forscher verglichen genomische Daten von Menschen mit und ohne Darmkrebs, um genetische Assoziationen mit der Krankheit zu identifizieren. Die Studie identifizierte durch die Analyse von Genom-, Transkriptom- und Methylomdaten 250 unabhängige Risikoassoziationen, von denen 50 zuvor noch nicht entdeckt worden waren. Die Analysen fanden auch 155 hochgradig zuverlässige Effektorgene, die für Moleküle codieren, die die biologische Aktivität beeinflussen.
Das „Gesamtbild“ von Darmkrebs verstehen
Nach der Identifizierung der Gene könnten die Forscher dann untersuchen, welche risikoassoziierten Gene Veränderungen in anderen Geweben als der Dickdarmschleimhaut verursachen, dem Gewebe, das den Dickdarm auskleidet, in dem krebsartige Polypen wachsen. Die Ergebnisse zeigten, dass mehr als ein Drittel der Effektorgene höchstwahrscheinlich außerhalb der Dickdarmschleimhaut wirken.
Die Studie ergab auch, dass das Darmkrebsrisiko von einer Variation der normalen Darmfunktion auf molekularer Ebene herrührt: Homöostase, Proliferation, Zelladhäsion, Migration, Immunität und mikrobielle Interaktionen.
Die Ergebnisse zeigen, dass die identifizierten Gene mehrere Systeme beeinflussen könnten, darunter Herz-Kreislauf-, Nerven- und Immunfunktionen. Die Darmmikrobiota ist dem Artikel zufolge auch ein potenzielles Interessengebiet für zukünftige Forschungen.
Die neue Analyse und die fortgesetzte Zusammenarbeit sind ein „Sprungbrett“ für Forschungsanstrengungen, die in die klinische Praxis umgesetzt werden könnten, sagt Dr. Schmit.
Diese Entdeckungsbemühungen tragen dazu bei, Wege für die Darmkrebsforschung in der Zukunft zu finden. Die zusätzlichen Daten zum biologischen Signalweg liefern Informationen zur Erkennung des genetischen Risikos von Darmkrebs und wie diese Informationen möglicherweise für ein risikostratifiziertes Screening und für die Entwicklung neuer Präventions- und Behandlungsansätze genutzt werden könnten.
Dr. Stephanie Schmit, PhD, MPH, Vizepräsidentin, Institut für Genommedizin, Cleveland Clinic
Quelle:
Zeitschriftenreferenz:
Fernandez-Rozadilla, C., et al. (2022) Entschlüsselung der Genetik von Darmkrebs durch Multi-Omics-Analyse von 100.204 Fällen und 154.587 Kontrollen europäischer und ostasiatischer Abstammung. Natürliche Genetik. doi.org/10.1038/s41588-022-01222-9.